Síndromes Autoinflamatorios

Las enfermedades autoinflamatorias, también denominadas Síndromes de la Fiebres Periódicas, se refiere a un grupo de enfermedades heriditarias infrecuentes que provocan cuadros recurrentes de inflamación sin que se puedan poner de manifiesto autoanticuerpos.

Estas enfermedades incluyen de forma primaria:

Fiebre Mediterránea Familiar

Síndrome de hiper IgD (HIDS)

Síndrome de fiebre periódica asociado a mutaciones del receptor de TNF (TRAPS)

Síndrome periódico asociado a las criopirinas (CAPS) que incluye:

a).- Síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS)

b).- Síndrome de Muckle-Wells

c).- Enfermedad inflamatoria neonatal multisistémica (NOMID) / síndrome infantil crónico neurológico, cutáneo y articular (CINCA)

Muchas de estas enfermedades se deben a mutaciones en genes de una misma familia, la familia de las pirinas, o bien en moléculas de la familia de los receptores del TNF (tumor necrosis factor).  Estas moléculas intervienen en el campo de la inmunología innata, en procesos fundamentales que llevan a la producción de inflamación y la apoptosis (muerte celular programada), por lo que no se les considera enfermedades autoinmunes, sino autoinflamatorias.

shar_peiPerro Shar-Pei. Esta clase de perros pueden padecer la Fiebre Recurrente Familiar Shar-Pei, que actualmente se conoce que es un síndrome autoinflamatorio y que consiste en ataques recurrentes de fiebre.

Hasta el momento, se han descrito más de 544 mutaciones en genes que intervienen en el proceso de la inflamación que pueden producir una de estas enfermedades.

inflammasome                                                 Inflamasomas en un macrófago

Muchas de las proteínas mutadas intervienen en la síntesis de una estructura denominada inflamasoma. Los inflamasomas con complejos de proteínas que tienen distintas funciones en el sistema inmune innato, y se han descrito en neutrófilos y macrófagos.  Los inflamasomas actúan como sensores precoces para detectar señales de peligro e inicia las reacciones de defensa del organismo.

FIEBRE MEDITERRANEA FAMILIAR

Fiebre-mediterránea    Se trata de una enfermedad autosómica recesiva, es decir, pueden producirse “saltos” sin manifestarse dentro de una familia entre una generación y otra. Si bien está descrita en todo el mundo, existen muchos más casos en determinados grupos étnicos de la cuenca del mediterráneo, como los turcos, árabes, armenios y judios ashkenazi y sefardíes.  Existen casos descritos de esta entidad en la Bibla, pero no se describió como una enfermedad propia hasta 1945.

El gen responsable de esta enfermedad es el MEFV, y se localiza en el brazo corto del cromosoma 16. La proteína codificada en este gen se denomina pirina o marenostrina y se localiza en los neutrófilos y sus precursores. Esta proteína tiene como función disminuir la inflamación, sobre todo en los neutrófilos.

La clínica se caracteriza por episodios de fiebre elevada (38.5ºC-40º), en la mayoría de casos acompañados por signos de inflamación de membranas, tales como peritonitis (dolor abdominal), sinovitis (artritis, sobre todo de articulaciones grandes de las extremidades inferiorres, rodilla, tobillo y cadera), pleuritis y pericarditis (dolor torácico). Los ataques duran entre 1 y tres días y se suelen resolver sin tratamiento. Durante estos episodios no es inhabitual la presencia de llagas en la boca.

Después de la fiebre, el síntoma más frecuente es el de dolor abdominal, que suele ser generalizado y con ligera distensión abdominal. Muchos de estos pacientes se han sometido a intervenciones quiúrgicas abdominales por presentan cuadros que simulan patologías como apendicitis o perforaciones abdominales.

No es rara la aparición de lesiones cutáneas, similares a la erisipela, pudiendo llegar a presentarse hasta en un 28% de los pacientes en edades pediátricas. Suelen ser zonas tumefactas, calientes, con bordes rojos, y suelen aparecer en las extremidades inferiores.

Habitualmente los ataques suelen ocurrir a intérvalos irregulares y sin una frecuencia predecible. La edad de inicio de la enfermedad suele ser en la infancia, habitualemente, hasta un 80% de los casos, por debajo de los 10 años. Esto significa que un 20% de los casos ocurre en edades superiores, habiendo casos de diagnóstico más allá de los 20 años.

En pacientes que no reciben tratamiento, es frecuente la aparición de amiloidosis del tipo AA, es decir secundaria, por aumento de la proteína SAA (ver apartado Amiloidosis), y que se suele depositar en los riñones dando lugar a la pérdida de proteínas por la orina y a insuficiencia renal.

Colchicum_autumnale)_IMG_7799El curso evolutivo de esta enfermedad ha cambiado desde el uso de la colchicina. Este medicamento, que deriva de la planta Colchicum autumnale, con propiedades antiinflamatorios, sirve tanto para prevenir la aparición de ataques como el tratamiento de los mismos.

En pacientes que no responden a la colchicina se ha usado el interferon-α, los anti-TNF (etanercept), thalidomida o los anti-IL1.

SINDROME DE HIPER IgD (HIDS)

       Se trata de una enfermedad caracterizada por ataques febriles que ocurren cada 4-8 semanas acompañados de una intensa reacción inflamatoria con aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, dolor abdominal, diarrea, dolor articular,  y lesiones cutáneas. Esta enfermedad fue descrita en 1984.

Se produce por mutaciones que afectan al gen de la mevalonato kinasa (MVK), que se localiza en el cromosoma 12. Su patrón de herencia es autosómico recesivo, por lo que en una misma familia, puede haber una generación que no presente la enfermedad.

El diagnóstico de estos pacientes se suele producir a edad muy temprana (habitualemnte antes del año de vida). Los episodios de fiebre se producen a lo largo de toda la vida de los pacientes, si bien la frecuencia de los ataques es mayor en la infancia y adolescencia. Los pacientes pueden estar libres de síntomas durante períodos de meses o incluso años.

Los pacientes suelen presentar fiebre elevada precedida de escalofríos francos, aumento del tamaño de ganglios linfáticos (94%), dolor abdominal (72%), diarrea (82%), lesiones cutáneas (80%) y dolor articular (80%).

No existe un tratamiento totalmente eficaz, habiéndose utilizado anti TNF (etanercept) y fármacos anti-IL1.

 SINDROME DE FIEBRE PERIODICA ASOCIADO A MUTACIONES DEL RECEPTOR DEL TNF (TRAPS)

tnfr                                                                Receptor del TNF

        Anteriormente conocida como Fiebre Hiberniana Familiar, se describió en 1982 como una enfermedad febril periódica con una herencia autosómica dominante (es decir, no salta ninguna generación dentro de una misma familia).

Se caracteriza por presentar episodios recurrentes de fiebre, dolor abdominal, lesiones cutáneas y mialgia. Fue descrita inicialmente en personas de ascendencia escocesa-irlandesa.

Las mutaciones responsables de esta enfermedad afectan al gen TNFRSF1A, encargado de codificar el receptor tipo1 para el TNF (el receptor p55), y se encuentra en el cromosoma 12. Se han descrito más de 82 mutaciones diferentes que afectan a este gene y pueden producir el TRAPS.

Los episodios duran una media de 21 días y pueden ocurrir cada 5-6 semanas y pueden iniciarse en forma de calambres musculares. La fiebre ocurre siempre en paciente pediátricos pero puede estar ausente en pacientes adultos.

 Los dolores musculares suelen afectar a una única área del cuerpo, y están casi siempre presentes en el TRAPS. Estas zonas dolorosas suelen estar calientes y ser dolorosas a la palpación.

Es típica la aparición de una lesión cutánea eritematosa que suele asentar sobre la zona de dolor muscular.

 El dolor abdominal ocurre en un 92% de los pacientes, siendo frecuentes los vómitos y el estreñimiento.  No son infrecuentes (hasta un 46%) los pacientes a los que se les ha realizado una intervención quirúrgica urgente debido a los cuadros de dolor abdominal, que han sido confundidos con un cuadro de abdomen agudo.

Un 82% de los pacientes presentan conjuntivitis, edema o/y dolor periorbitario como manifestación frecunente de sus ataques.  En un 50% de los pacientes puede haber dolor torácico.

En el tratamiento de esta entidad se usan los antiinflamatorios no esteroideos así como los corticoides en el control de los ataques. Se ha utilizado los fármacos anti-TNF (etanercept) y anti-IL1 (anakinra) en la prevención de la aparición de los ataques.

SINDROME PERIODICO ASOCIADO A CRIOPIRINAS (CAPS)

    Este síndrome engloba a tres enfermedades diferentes, el Síndrome Autoinflamatorio Familiar Asociado al Frío (FCAS), el síndrome de Muckle-Wells y la Enfermedad Inflamatoria Multisistémica Neonatal (NOMID), también llamado Síndrome Crónico Infantil Neurológico, Cutáneo y Articular (CINCA).

Estas tres enfermedades se cree que en realidad son un espectro de manifestaciones clínicas de diferente gravedad pero debidas a la mutación de un sólo gen. En función de la gravedad de los síntomas, el paciente presentará una u otra enfermedad. La enfermedad más grave, con mayores secuelas y de aparición más precoz es el CINCA/NOMID, y la más leve y de aparición tardía es el FCAS. 

El gen responsable de esta enfermedad es el CIAS1 (denominado así por el síndrome autoinflamatorio inducido por frío, en inglés cold-induced autoinflammatory syndrome) que se localiza en el cromosoma 1.

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La variabilidad en la presentación de manifestaciones clínicas y de severidad de la alteración de único gen sugiere de forma importante que deben de existir genes modificadores o factores ambientales que juegan un papel fundamental en la expresión de la enfermedad.

Enfermedad Inflamatoria Multisistémica Neonatal (NOMID)/Síndrome Crónico Infantil Neurológico, Cutáneo y Articular (CINCA)

Es la forma más grave y afortunadamente más infrecuente de este grupo de enfermedades. Se caracteriza por la tríada de afectación cutánea, meningitis crónica y afectación articular. Es una enfermedad muy rara, con unos 100 casos descritos en la literatura.

Se trata de un proceso inflamatorio crónico que se inicia en el nacimiento y que dura toda la vida. El pronóstico a largo plazo es malo, con sordera progresiva, disminución de agudeza visual y empeoramiento de las manifestaciones del sistema nervioso central. Las manifestaciones neurológicas se deben a la presencia de una meningitis crónica.

Las anormalidades múculo-esqueléticas son características, con acortamiento de las manos y pies. La afectación articular puede evolucionar a una rtropatía deformante.

Muchos de estos pacientes presnetan retraso mental asociado a largo plazo.

No existe un tratamiento eficaz, si bien se han descrito casos de buena respuesta a la terapia con anti-IL1.

Síndrome de Muckle-Wells

 También denominado Síndrome Urticaria-Sordera-Amiloidosis. Las manifestaciones iniciales suelen iniciarse en la infancia y consisten en lesiones habonosas típicas de la urticaria, pero no pruriginosas, febrícula y artritis y conjuntivitis.

La pérdida auditiva se inicia en la adolescencia y evoluciona hasta la sordera. La manifestación más grave de esta enfermedad es la posibilidad de desarrollar una amiloidosis del tipo AA (secundaria).

Estos pacientes han presenatdo una buena respuesta clínica al tratamiento con anti-IL1 (anakinra).

MWS leiones cutáneas                                 Lesiones cutáneas en un paciente con Muckle-Wells

Síndrome Autoinflamatorio Familiar Asociado al Frío (FCAS)

Anteriormente conocido com Urticaria Familiar a frigore, se trata de un trastorno autosómico dominante (no salta ninguna generación) caracterizado por fiebre, rash y dolores articulares que se desencadenan tras la exposición al frío. El desarrollo de amiloidosis secundaria es una complicación habitual en estos pacientes.

Descrito en 1940, ha sido descrito en 20 familias de todo el mundo.

4 comentarios en “Síndromes Autoinflamatorios”

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